上海2019年12月23日 /美通社/ -- 阿斯利康和第一三共近日共同宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）用于治療HER2陽性無法切除或轉移性乳腺癌成人患者，這些患者在出現轉移的情況下已接受過兩種或兩種以上抗HER2療法。
基于腫瘤緩解率與持續緩解時間相關數據，這項適應癥獲得了加速批準。對于這項適應癥的后續批準將取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述。
Enhertu是一款針對HER2的抗體偶聯藥物（ADC），FDA的批準基于注冊性II期臨床試驗DESTINY-Breast01的結果。在這項試驗中，HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受Enhertu（5.4毫克/千克）單藥療法。所有患者此前均接受過曲妥珠單抗以及曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（T-DM1）治療，有66%的患者同樣接受過帕妥珠單抗治療。
II期臨床試驗結果顯示，確認的客觀緩解率為60.9%（n=112，95% CI 53.4-68.0），其中6.0%為完全緩解（n=11），54.9%為部分緩解（n=101）。截至2019年8月1日，中位緩解持續時間為14.8個月（95% CI 13.8-16.9）。[1]此外，在11.1個月的中位隨訪時間里，患者的中位無進展生存期為16.4個月（95% CI 12.7-不可估計）。相關數據已于近期在圣安東尼奧乳腺癌研討會上對外發布,并同時在線發布于《新英格蘭醫學雜志》。[1]
基于II期臨床試驗DESTINY-Breast01以及早期的I期臨床試驗，研究者對Enhertu的安全性進行了評估，共涉及234名接受過至少一劑Enhertu（5.4毫克/千克）的HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者。
最常見的不良反應（20%或以上的患者）包括惡心、疲勞、嘔吐、脫發和便秘。9%的患者發生了間質性肺疾病（ILD）/肺炎。6名患者（2.6%）出現了因ILD /肺炎引起的致命結果，先前I期臨床試驗中報告了2例死亡，II期試驗DESTINY-Breast01中報告了4例死亡。在采取了初步ILD管理項目后，2019年又進一步啟動了ILD /肺炎監測、管理和教育項目。患者和醫生應注意ILD /肺炎的發生，同時應積極篩查和監測患者的潛在體征及癥狀。如果發現ILD /肺炎，應根據管理指南進行劑量調整和類固醇治療。[1]
根據DESTINY-Breast01和I期臨床試驗的結果，公司還向日本厚生勞動省提交了HER2陽性轉移性乳腺癌適應癥的監管申請。
阿斯利康和第一三共正在開展三項III期臨床試驗，旨在進一步探索Enhertu治療HER2相關乳腺癌的潛力。
財務條款
在獲得美國監管批準后，阿斯利康將向第一三共支付1.25億美元，作為HER2陽性乳腺癌的首筆里程碑付款。基于這項批準，這筆款項將與2019年早些時候已支付的預付款一起記入資本。
第一三共將針對Enhertu未來在美國的銷售進行會計確認。阿斯利康將在公司財務報表中把來自美國銷售的毛利率份額記為合作收入。有關財務安排的更多詳細信息，請查閱2019年3月發布的合作協議公告。
關于HER2陽性乳腺癌
大約五分之一的乳腺癌是HER2陽性乳腺癌。[2],[3]盡管我們看到了藥物研發的新進展以及新藥物的獲批,但晚期HER2陽性轉移性乳腺癌的患者仍有大量未滿足的治療需求。[4],[5]在接受目前可用的療法后,患者最終會出現疾病進展，因此這種疾病仍是無法治愈的。[4],[5]
關于HER2
HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，存在于某些癌細胞表面，與乳腺癌患者的疾病侵襲性與不良預后有關。[6]為了判定患者是否為HER2陽性,通常會選擇以下兩種方法之一來檢測,分別是免疫組織化學法（IHC）和熒光原位雜交法（FISH）。IHC檢測結果報告為：0，IHC 1 +，IHC 2+或IHC 3 +。[2]臨床上，IHC 2+可進一步通過FISH檢測確認，如FISH結果擴增則被判斷為HER2陽性。IHC3+和/或FISH檢測擴增被認為是HER2陽性的。[2]
關于DESTINY-Breast01試驗
DESTINY-Breast01是一項注冊性II期、單臂、開放標簽、全球、多中心、由兩部分組成的臨床試驗，旨在評估Enhertu用于先前接受過曲妥珠單抗-美坦新偶聯物治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。試驗的主要終點是客觀緩解率，由獨立中央評估確定。次要終點包括緩解持續時間、疾病控制率、臨床獲益率、無進展生存期與總生存期。DESTINY-Breast01的患者入組于2018年9月完成，全球100多個中心的184名患者參加了研究。
關于Enhertu
Enhertu（僅在美國為fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，在美國以外地區為trastuzumab deruxtecan）是第一三共癌癥事業部ADC領域的主要在研產品，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。ADC是靶向癌癥藥物，通過化學鍵將細胞毒性化療藥物（小分子藥物）連接到單克隆抗體上，而單抗作為載體將藥物靶向運輸到目標癌癥細胞中。
關于Enhertu臨床開發
針對HER2表達的轉移性乳腺癌和胃癌患者的五項注冊臨床研究正在全球范圍內開展，其中包括一項針對HER2低表達的轉移性乳腺癌患者的臨床研究。此外,目前正在進行針對存在HER2表達的晚期大腸癌患者以及HER2過表達或HER2突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的多項II期試驗。與其他抗癌療法（例如免疫療法）聯用的相關試驗也在進行中。
關于阿斯利康與第一三共之間的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共宣布開展全球合作，在全球范圍內共同對潛在新藥Enhertu進行開發與商業化,但第一三共在日本擁有獨家權利。第一三共僅負責藥物的制造與供應。
References
[1]. Modi, S., et. al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM. December 11, 2019. DOI:10.1056/NEJMoa1914510. |
[2]. Tandon A, et al. HER-2/neu Oncogene Protein and Prognosis in Breast Cancer. J Clin Oncol. 1989;7(8):1120-8. |
[3]. Sledge G, et al. Past, Present, and Future Challenges in Breast Cancer Treatment. J Clin Oncol. 2014;32(19):1979-1986. |
[4]. de Melo Gagliato D, et al. Mechanisms of Resistance and Sensitivity to Anti-HER2 Therapies in HER2+ Breast Cancer. Oncotarget. 2016;7(39):64431-46. |
[5]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines. Breast Cancer. Available at https://nccn.org. Accessed December 2019. |
[6]. American Cancer Society. Breast Cancer HER2 Status. Available at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed December 2019. |
