上海2022年3月10日 /美通社/ -- 3月9日，醫(yī)藥魔方就RWD/RWE應(yīng)用潛力專(zhuān)訪了領(lǐng)星生物首席醫(yī)學(xué)官（CMO）劉述森博士，以下為專(zhuān)訪全文：
過(guò)去十年間，在政策、技術(shù)、人才、資本等多方因素的催化下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)迎來(lái)了蓬勃發(fā)展的時(shí)代，但也時(shí)而會(huì)伴隨一些負(fù)面效應(yīng)，例如創(chuàng)新藥熱門(mén)靶點(diǎn)扎堆、重復(fù)研發(fā)的現(xiàn)象頻出，行業(yè)“內(nèi)卷”令人喜憂參半。
好的方面，fast follow成藥性相對(duì)確切，它們的上市可以帶動(dòng)國(guó)內(nèi)新藥價(jià)格下降，提高中國(guó)患者在創(chuàng)新藥使用上的可及性。憂的一點(diǎn)則是，未來(lái)眾多同質(zhì)化產(chǎn)品在存量市場(chǎng)“拼低價(jià)”的模式能否讓創(chuàng)新生態(tài)可持續(xù)？以及醫(yī)生/患者面對(duì)眾多同類(lèi)型無(wú)明顯差異的產(chǎn)品究竟該如何選擇？
在此背景下，便有專(zhuān)業(yè)人士疾呼，源頭創(chuàng)新才是生存之道，并指出真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）及真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）或是創(chuàng)新藥破“內(nèi)卷”的下一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)。醫(yī)藥魔方近日就RWD/RWE應(yīng)用潛力專(zhuān)訪了領(lǐng)星生物首席醫(yī)學(xué)官（CMO）劉述森博士。
劉述森博士于今年1月加盟領(lǐng)星生物，負(fù)責(zé)RWD/RWE戰(zhàn)略布局以及商業(yè)化拓展等事宜。在此之前，他曾先后擔(dān)任默沙東、賽諾菲以及百時(shí)美施貴寶等跨國(guó)藥企RWD/RWE部門(mén)負(fù)責(zé)人，CDE外部專(zhuān)家，并曾在國(guó)家CDC工作六年，對(duì)RWD/RWE在藥物上市前研發(fā)和上市后評(píng)價(jià)的應(yīng)用具有豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
厚積薄發(fā)，推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)
隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)步，如何有效利用RWD/RWE也日益受到關(guān)注。2016年，美國(guó)《21世紀(jì)治愈法案》首次提出評(píng)估RWE在藥械監(jiān)管決策中的潛在用途。國(guó)家藥監(jiān)局近年來(lái)也先后頒布了三項(xiàng)有關(guān)RWD/RWE支持藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則，為RWD/RWE的應(yīng)用指明了方向。
“領(lǐng)星自2015年開(kāi)始就在為RWD的運(yùn)用進(jìn)行積累與布局。多年沉淀讓領(lǐng)星具有豐富的數(shù)據(jù)資源，其中包括中國(guó)腫瘤患者全面的真實(shí)世界基因組數(shù)據(jù)，縱深臨床數(shù)據(jù)以及長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)”，劉述森博士坦言，“領(lǐng)星聚焦于RWD/RWE的應(yīng)用場(chǎng)景探索，從RWD中了解疾病負(fù)擔(dān)或臨床需求、生物標(biāo)志物流行率、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證、標(biāo)準(zhǔn)治療的效果、藥品的上市后安全性及有效性評(píng)價(jià)、適應(yīng)癥拓展等等”。
更重要的是，“領(lǐng)星通過(guò)將中國(guó)腫瘤患者高質(zhì)量多維度的RWD與人工智能（AI）相結(jié)合的方式，原創(chuàng)性地針對(duì)未被滿足臨床需求進(jìn)行創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。我們希望通過(guò)RWD, 應(yīng)用CAUSAL algorithm、機(jī)器學(xué)習(xí)、AI以及模擬抑制等方法，并綜合知識(shí)圖譜的聯(lián)動(dòng)分析，得出針對(duì)攜帶某驅(qū)動(dòng)基因突變患者群的原創(chuàng)藥物靶點(diǎn)，從而加速中國(guó)first in class的腫瘤新藥研發(fā)?！眲⑹錾┦窟M(jìn)一步解釋道。
“公司目前深耕的領(lǐng)域是未來(lái)中國(guó)、乃至全球在RWD運(yùn)用方面最具價(jià)值的領(lǐng)域，這也是我個(gè)人非常有興趣和信心去專(zhuān)注與探索的未知領(lǐng)域。RWD/RWE有望為醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)現(xiàn)狀找到新的突破點(diǎn)。我們?cè)谠擃I(lǐng)域積累多年，具有很大的想象空間?！眲⑹錾┦垦a(bǔ)充道。
真正從臨床需求出發(fā)，以高質(zhì)量的RWD破圈
2021年7月，CDE發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中，也多次提及RWD/RWE，并指出對(duì)更廣泛的患者人群進(jìn)行研究分析，可以充分考察不同患者亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而獲得RWE以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。這也說(shuō)明，唯有從臨床實(shí)踐上聚焦患者未被滿足的真實(shí)需求（unmet medical needs）出發(fā)才是創(chuàng)新藥“破圈”的可行之路。
劉述森博士談到，前段時(shí)間某國(guó)內(nèi)藥企PD-1出海的案例，說(shuō)明me too藥物很難打動(dòng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，只有企業(yè)做的是該領(lǐng)域?qū)Φ膄irst in class或美國(guó)尚未有的治療選擇，美國(guó)FDA才可鑒于“unmet medical needs”給予監(jiān)管靈活性，也就是說(shuō)可以免于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）。這也一定程度上反映了利用真實(shí)世界未被滿足的臨床需求以指導(dǎo)新藥研發(fā)的重要性。
“RWD是開(kāi)展真實(shí)世界研究（Real World Study，RWS）和獲得RWE的核心基礎(chǔ)，我們?cè)谕ㄟ^(guò)RWD挖掘患者未滿足的臨床需求的同時(shí)，還有可能在超適應(yīng)癥用藥的臨床實(shí)踐情況下，收集并分析這些數(shù)據(jù)，為評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性拓寬了數(shù)據(jù)來(lái)源，進(jìn)而使上市后藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥成為可能?！眲⑹錾┦勘硎?，“RWD來(lái)自臨床、來(lái)自患者，而我們的強(qiáng)項(xiàng)是通過(guò)數(shù)據(jù)智能的強(qiáng)大作用，做創(chuàng)新藥研發(fā)，來(lái)滿足未被滿足的臨床需求，服務(wù)于患者?！?/p>
劉述森博士認(rèn)為，RWD/RWE與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率，并以帕博西尼（Palbociclib）男性乳腺癌適應(yīng)癥的獲批為例。
“對(duì)于男性乳腺癌適應(yīng)癥的獲批，除了基于之前在女性乳腺癌患者中開(kāi)展的RCT之外，F(xiàn)DA/CDER還重點(diǎn)評(píng)估了男性患者接受帕博西尼治療的多來(lái)源RWD。由于這個(gè)案例里面的RWD的量和質(zhì)其實(shí)不盡如人意，所以這個(gè)審批主要是基于RCT而不是RWE?！眲⑹錾┦恐赋?，“RWE支持監(jiān)管決策，可靠的RWD是很關(guān)鍵的，大家都是靠數(shù)據(jù)說(shuō)話。”
這個(gè)案例進(jìn)一步說(shuō)明，RWD是產(chǎn)生RWE的基礎(chǔ)，沒(méi)有高質(zhì)量的RWD支持，RWE亦無(wú)從談起。目前整個(gè)行業(yè)RWD的數(shù)據(jù)記錄、采集、存儲(chǔ)等流程缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制，可能存在數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)模型和描述方法不統(tǒng)一等問(wèn)題，對(duì)RWD的有效使用形成了障礙。
“領(lǐng)星的優(yōu)勢(shì)在于從患者的基因檢測(cè)入手，與患者建立聯(lián)系，隨后收集患者的臨床數(shù)據(jù)，并進(jìn)行定期隨訪，了解患者的治療狀況及生存狀況，這對(duì)改善數(shù)據(jù)質(zhì)量是很有幫助的，也為后續(xù)可能開(kāi)展的RWE支持新藥物研發(fā)與罕見(jiàn)病適應(yīng)癥拓展提供真實(shí)世界的數(shù)據(jù)儲(chǔ)備?！?/p>
采訪的過(guò)程中，劉述森博士還結(jié)合公司最新發(fā)現(xiàn)舉例說(shuō)明：領(lǐng)星通過(guò)對(duì)多維度數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)具有KRAS突變的膽管癌患者具有更短的生存期，并發(fā)現(xiàn)KRAS突變患者中雌激素受體信號(hào)通路機(jī)制較為突出，而作為調(diào)控雌激素誘導(dǎo)基因的ESR1在該信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
在此基礎(chǔ)上，領(lǐng)星數(shù)據(jù)科學(xué)團(tuán)隊(duì)推斷雌激素受體抑制劑氟維司群可以有效治療KRAS突變的膽管癌患者。領(lǐng)星目前正在推動(dòng)相關(guān)科研項(xiàng)目旨在進(jìn)行下一步確認(rèn)。如果最終成功，這將是進(jìn)行“老藥新用”適應(yīng)癥拓展的最佳案例。
規(guī)劃布局！未來(lái)可期
極力倡導(dǎo)原創(chuàng)新藥已然成為醫(yī)藥行業(yè)的趨勢(shì)之一，直接推動(dòng)了國(guó)內(nèi)近千家biotech企業(yè)與各類(lèi)制藥公司在原創(chuàng)型新靶點(diǎn)或新適應(yīng)癥人群開(kāi)發(fā)層面需求的強(qiáng)勁增長(zhǎng)。全球藥物研發(fā)也正處在從Fast-Follow向First-in-Class轉(zhuǎn)型的浪潮中，first in class新藥開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)嚴(yán)峻，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)是成功率的關(guān)鍵制約環(huán)節(jié)。
RWD可解決傳統(tǒng)模型中規(guī)律轉(zhuǎn)化失真造成的低成功率問(wèn)題，避免Garbage-in、Garbage-out，而多維度、連續(xù)、完整的數(shù)據(jù)支持則是破局關(guān)鍵。
領(lǐng)星生物從真實(shí)世界的復(fù)雜數(shù)據(jù)中，通過(guò)AI、算法等創(chuàng)新技術(shù)去歸納一些因果關(guān)系，包括患者的耐藥、相關(guān)的生物標(biāo)記物、患者用過(guò)的治療手段以及經(jīng)過(guò)多線治療之后的臨床表征等等。這些研究積累，不僅有望為癌癥患者探索出更好的治療手段，還可用于尋找新的藥物作用靶點(diǎn)。
據(jù)了解，領(lǐng)星運(yùn)用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的專(zhuān)利AI算法，作用于可利用的中國(guó)腫瘤患者深度基因+完整臨床數(shù)據(jù)集，形成了基于中國(guó)腫瘤疾病領(lǐng)域的新靶點(diǎn)與新biomarker（生物標(biāo)志物）開(kāi)發(fā)的新基建。自該業(yè)務(wù)推出至今，已經(jīng)收獲國(guó)內(nèi)數(shù)百家藥企的廣泛關(guān)注，并與其中20余家創(chuàng)新型biotech公司、多家跨國(guó)藥企（MNC）及國(guó)內(nèi)知名藥企在研發(fā)領(lǐng)域展開(kāi)了數(shù)十項(xiàng)項(xiàng)目合作，并與其中部分客戶已產(chǎn)生了多次業(yè)務(wù)合作。
這些項(xiàng)目類(lèi)型包含對(duì)既定靶點(diǎn)提供基于中國(guó)腫瘤患者人群的適應(yīng)癥與生物標(biāo)志物分析，以及運(yùn)用領(lǐng)星數(shù)據(jù)智能化能力基于中國(guó)腫瘤人群綜合數(shù)據(jù)集獨(dú)立開(kāi)發(fā)的全新靶點(diǎn)進(jìn)行共同開(kāi)發(fā)。這些合作切實(shí)支持了創(chuàng)新藥在中國(guó)人群中的精準(zhǔn)開(kāi)發(fā)，在針對(duì)新靶點(diǎn)或新生物標(biāo)志物精準(zhǔn)開(kāi)發(fā)領(lǐng)域獲得了業(yè)內(nèi)廣泛好評(píng)與關(guān)注，多家知名藥企表示“領(lǐng)星提供的獨(dú)特的高質(zhì)量真實(shí)世界的數(shù)據(jù)分析結(jié)果有助于行業(yè)對(duì)癌癥藥物從諸多層面展開(kāi)探索”。
據(jù)劉述森博士介紹，公司的數(shù)據(jù)智能服務(wù)已在新型生物標(biāo)志物/新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、作用機(jī)制探索、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)、藥物聯(lián)合策略、精準(zhǔn)患者分層，以及藥物新適應(yīng)癥擴(kuò)展等方面得到了初步印證。
而他接下來(lái)的重點(diǎn)工作內(nèi)容之一是組建領(lǐng)星數(shù)據(jù)智能轉(zhuǎn)化研究院。這個(gè)研究院的核心工作可以分為數(shù)據(jù)層面、方法學(xué)層面和應(yīng)用層面三大塊。“在數(shù)據(jù)層面，我們將更加有針對(duì)性地積累數(shù)據(jù)，不會(huì)為了數(shù)據(jù)而收集數(shù)據(jù)；在方法學(xué)層面，我們通過(guò)對(duì)算法、AI等數(shù)據(jù)智能的探索，提高能力儲(chǔ)備；在應(yīng)用層面，是希望通過(guò)長(zhǎng)期深耕，提高新藥研發(fā)效率?！?/p>
劉述森博士坦言，雖然領(lǐng)星生物積累的數(shù)據(jù)廣度和深度足夠，但公司不止于研究源自內(nèi)部平臺(tái)積累的數(shù)據(jù)，也將更加積極地與外部開(kāi)展合作，比如與國(guó)家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院（深圳）在醫(yī)療大數(shù)據(jù)、生信算法、臨床研究、藥物開(kāi)發(fā)等前沿領(lǐng)域的科學(xué)研究與成果轉(zhuǎn)化合作。同時(shí)，他也希望有遠(yuǎn)見(jiàn)的伙伴（企業(yè)/醫(yī)院）與領(lǐng)星建立戰(zhàn)略合作，前瞻性地積累更多高價(jià)值數(shù)據(jù)。
劉述森博士堅(jiān)信，隨著數(shù)據(jù)智能轉(zhuǎn)化研究院工作的落地，將不僅推動(dòng)數(shù)據(jù)智能，也可以指導(dǎo)后續(xù)藥物研發(fā)，為RWD/RWE應(yīng)用于臨床端和創(chuàng)新藥研發(fā)及市場(chǎng)拓展創(chuàng)造更大價(jià)值，助推中國(guó)新藥研發(fā)突破“內(nèi)卷”找到新的方向，惠及更多腫瘤患者。
