達格列凈慢性腎臟病適應癥在美國獲批

上海2021年5月1日 /美通社/ -- 阿斯利康宣布安達唐（通用名：達格列凈，即鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑）在美國正式獲批，用于治療有疾病進展風險的慢性腎臟病（CKD）成人患者，可降低包括估算腎小球濾過率（eGFR）持續下降、進展至終末期腎病（ESKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相關風險。

此次獲批是基于DAPA-CKD III期試驗的陽性結果。今年初，美國FDA授予DAPA-CKD優先審評資格。

慢性腎臟病是腎功能進行性下降的疾病，通常與心臟病或卒中的風險增加相關，或（到終末期）需要透析或進行腎臟移植^[1]-[3]。預計到2040年，慢性腎臟病將成為全球第五大死亡原因^[4]。目前在美國，約有3700萬人罹患慢性腎臟病^[1]。

DAPA-CKD臨床試驗執行委員會聯合主席荷蘭格羅寧根大學醫學中心Hiddo L. Heerspink教授表示：“DAPA-CKD試驗結果具有開創性。基于此，達格列凈成為了首個被批準用于治療慢性腎臟病患者的SGLT2抑制劑，而且不受該患者糖尿病狀況的影響。此次獲批是具有變革性意義的重要里程碑，為患者和醫生提供了全新而有效的治療方案來應對這一威脅生命的衰竭性疾病。”

阿斯利康生物制藥研發部執行副總裁Mene Pangalos表示：“此次獲批是20多年來慢性腎臟病治療領域的重大進步。我們已證明達格列凈在三個治療領域療效顯著——2型糖尿病、射血分數降低型心力衰竭、以及最新的慢性腎臟病領域。我們很激動，該藥物又將惠及數百萬美國患者。”

DAPA-CKD試驗證明，針對CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，達格列凈與安慰劑相比，在標準治療（即血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）基礎上，可降低主要復合終點（包括腎功能惡化、發生終末期腎病、心血管或腎臟死亡）相對風險39％（p<0.0001），絕對風險（ARR）在中位隨訪2.4年中降低5.3％。與安慰劑相比，達格列凈可顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡相對風險達31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）^[5]。

DECLARE-TIMI 58是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，評估達格列凈對心血管結局的影響。該項研究的探索性分析顯示，達格列凈也可能對早期慢性腎病患者有效。達格列凈不推薦用于多囊腎、正在使用或近期使用過免疫抑制治療的腎病患者。

在上述兩個臨床研究中觀察到達格列凈的安全性和耐受性與該藥物已知的安全性一致。

在美國，達格列凈已被批準用于在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并確診心血管疾病或多重心血管危險因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）風險。達格列凈還適用于射血分數降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV級）成人患者（無論是否合并2型糖尿病），來降低其心血管死亡和因心力衰竭住院（hHF）風險。

關于慢性腎臟病

慢性腎臟病（CKD）是一種嚴重疾病，患者腎功能呈進行性下降（以eGFR降低或腎臟損害或兩者兼有為標志，并持續三個月以上）^[3]，影響全球近8.4億人口，且很多患者未被診斷^[6]。CKD最常見病因為糖尿病、高血壓，以及腎小球腎炎^[7]。CKD患者并發癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發生風險顯著增加。患者一旦進入CKD最嚴重的階段，即終末期腎病（ESKD）后，其腎臟嚴重受損，腎功能進行性惡化，只能通過透析或腎臟移植來維持生命^[1]，大多數慢性腎臟病患者在進展至終末期慢性腎臟病之前，會因心血管疾病而死亡^[8]。

關于DAPA-CKD研究

DAPA-CKD是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，評估在標準治療基礎上加用達格列凈10mg/天的效果。達格列凈在標準治療之上每天給藥一次。該研究主要復合終點是腎功能惡化或死亡風險（定義為eGFR下降≥50％，進展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因導致死亡的復合終點）。次要終點包括腎臟復合終點首次出現時間（eGFR持續下降≥50％，進展至終末期腎臟病或腎臟原因導致的死亡），心血管死亡或心力衰竭住院的復合終點和全因死亡。該研究在21個國家開展，研究結果已發表在《新英格蘭醫學雜志》上^[9]。

關于DECLARE-TIMI 58研究

DECLARE-TIMI 58研究是一項由阿斯利康發起的隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗，旨在評估與安慰劑相比，達格列凈對具有心血管事件風險（包括多重心血管危險因素或已確診心血管疾病）的成人2型糖尿病（T2D）患者的心血管結局，同時也評估了關鍵的腎臟探索性終點。該研究納入了來自33個國家、882個中心的17,000多例患者，由TIMI研究組（波士頓，美國）獨立開展，并與哈達薩希伯來大學醫學中心（耶路撒冷，以色列）合作。該研究的腎臟終點結果已發表在《柳葉刀》上。

關于達格列凈

達格列凈是同類首個鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，每日口服一次。隨著科學研究不斷發現心臟，腎臟和胰腺之間的潛在關系，達格列凈的研究也從對心腎獲益的影響發展到對心腎疾病的預防和器官保護。單個器官的受損可導致其他器官功能障礙，這也是世界范圍內包括2型糖尿病，心力衰竭和慢性腎臟病在內的主要死亡原因。

近十年來，達格列凈可在飲食和運動基礎上單藥和聯合用藥以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。具有里程碑意義的DECLARE-TIMI 58 III期心血管結局研究證實^[5]，在標準治療基礎之上加用達格列凈能有效降低成人2型糖尿病患者因心力衰竭住院（hHF）或心血管死亡的風險。達格列凈也是首個被批準用于成人射血分數降低型心力衰竭患者的SGLT2抑制劑，無論其是否合并2型糖尿病。

2020年8月，DAPA-CKD III期臨床試驗的完整結果表明，與安慰劑組相比，達格列凈空前幅度降低伴或不伴T2D的慢性腎臟病患者腎衰竭和心血管或腎臟死亡的復合風險^[6]。在該疾病患者人群的腎臟預后試驗中，達格列凈已成為首個顯著改善CKD患者生存期，提供器官保護的SGLT2抑制劑。

DapaCare是一項完備的臨床試驗計劃，旨在評估達格列凈在心血管，腎臟領域和器官保護的潛在獲益。該計劃包括35項已完成和正在進行的IIb / III期臨床試驗，涉及35,000多名患者，以及積累了每年超過250萬患者的使用經驗。目前正在進行的DELIVER III期試驗評估達格列凈在射血分數保留型心力衰竭患者的效果。在DAPA-MI III期試驗中，達格列凈針對不合并2型糖尿病的急性心肌梗死（MI）或心臟病發作的患者進行研究，這是同類研究中首個嘗試基于適應癥注冊登記的隨機對照研究。

聲明：本文提到的DAPA-CKD研究在中國尚未獲批，同時提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的適應癥仍處于研發階段，在中國尚未獲批。阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用方法。

References