【2023 ASH】六連冠！耐立克攜多項研究第六次入選，其中2項獲口頭報告

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2023年11月3日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的領先的生物醫藥企業——亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司原創1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克）有多項臨床進展獲選第65屆美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會，其中2項獲口頭報告。這是該品種的臨床進展連續第6年入選ASH年會口頭報告，充分體現國際血液學界對其療效和安全性的認可。值得一提的是，今年，亞盛醫藥2個在研新藥（耐立克、APG-2575）有多項臨床研究入選ASH年會展示及報告。

耐立克是亞盛醫藥自主研發的全球層面best-in-class藥物，在多種實體瘤和血液腫瘤治療領域具有廣闊潛力。該品種在中國的商業化推廣由亞盛醫藥和信達生物共同負責。公司將在此次ASH年會上，口頭報告該品種治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的慢性髓細胞白血病慢性期(CML-CP)患者的隨機對照注冊性II期研究最新進展。該研究主要研究者為北京大學人民醫院血液科黃曉軍教授與江倩教授。研究數據顯示，在既往TKIs耐藥/不耐受的CML- CP患者中，與對照現有最佳可用療法（Best Available Therapy, BAT）治療組相比，耐立克治療組在無事件生存期（EFS）顯示了統計學和臨床上顯著意義的改善，達到了本研究的主要研究終點。

另外一項口頭報告來自于中國醫學科學院血液病醫院弓曉媛教授，將展現耐立克聯合維奈克拉和低強度化療治療初治Ph+ ALL患者的II期臨床試驗早期結果。

耐立克海外臨床研究試驗的最新進展也再次將在本屆ASH年會上以壁報展示的形式公布。此次更新的數據表明耐立克單藥或聯合治療在前期經深度治療的CML或費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者中療效與安全性俱佳，且再一次驗證耐立克在經ponatinib或asciminib治療失敗的患者中具有良好的療效，進一步提示該品種有望為全球CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治療方案。

除此之外，該品種其它入選壁報的研究包括脂質體米托蒽醌聯合維奈托克、高三尖杉酯堿及耐立克（MVHO方案）治療復發/難治急性髓系白血病（AML）兒童患者的系列病例研究（研究者為上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心血液腫瘤科胡文婷、沈樹紅教授等）等多項研究（詳見下表）。

一年一度的ASH年會是全球血液學領域規模最大的國際學術盛會之一，全面涵蓋了血液疾病的病因研究和治療研究。第65屆ASH年會將于當地時間2023年12月9日至12日在美國圣地亞哥以線下結合線上的形式舉行。

"今年將是耐立克連續第6年在ASH年會上展示最新臨床進展，又一次刷新其連續入選記錄。此次，該品種多項研究入選口頭報告或壁報展示，這體現了國際血液學界對耐立克這一全球層面同類最佳藥物的巨大認可。"亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士表示："此外，我們將在此次ASH 年會展出的臨床研究成果體現了亞盛醫藥新藥研發與臨床開發的全面推進。未來，我們將進一步加快全球層面的臨床開發步伐，期待能早日惠及中國乃至全球的患者。"

ASH 2023亞盛醫藥產品相關研究一覽

耐立克入選2023 ASH年會的研究摘要如下（APG-2575將在ASH年會展示的研究摘要詳細信息參見同期發布的另一篇新聞稿）：

Olverembatinib (HQP1351) Demonstrates Efficacy Vs. Best Available Therapy (BAT) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Chronic-Phase (CML-CP) in a Registrational Randomized Phase 2 Study

奧雷巴替尼 （HQP1351）在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的慢性髓細胞白血病慢性期(CML-CP)患者中的療效與最佳可用療法（BAT）的比較:一項注冊隨機II期研究

展示形式：口頭報告
摘要編號：869
分會場：632.慢性髓細胞白血病：臨床及流行病學進展：新型治療策略
報告時間：2023年12月11日，星期一，下午3:45（美國西部時間）/ 2023年12月12日，星期二，上午7:45（北京時間）

核心要點：

• 這是一項多中心、隨機對照的注冊II 期研究，旨在評估奧雷巴替尼對比BAT在耐藥CML-CP患者中的療效與安全性。
• 截至2023年4月30日，共有144例患者入組，其中男性患者占69.4%，女性患者占30.6%，中位（范圍）年齡為49.0歲（18-77歲）：其中96例患者接受了奧雷巴替尼治療、48例接受了BAT治療。奧雷巴替尼治療組和BAT治療組的中位（范圍）隨訪時間分別為12.67（0.0-40.9）個月和2.94（0.0-40.4）個月。66例（45.8%）患者帶有≥1種BCR::ABL1突變，39例（27.1%）帶有BCR::ABL1^T315I突變。共有97例患者由于疾病進展、治療失敗、不良反應（AE）、撤銷同意、依從性差或死亡終止了治療（奧雷巴替尼治療組56例[58.3%]；BAT治療組41例[85.4%]）。
• 安全性：82/96例（85.4%）接受奧雷巴替尼治療的患者和31/46例（67.4%）接受BAT治療經歷了≥3級的AEs。發生率>20%的AEs包括血小板減少癥、白血球減少癥、貧血、中性粒細胞減少癥、CPK升高、谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）升高、以及高甘油三酯血癥。發生率>5%的嚴重不良反應（SAEs）為血小板減少。導致治療終止或減藥的AEs（≥10%）為血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和白血球減少癥。
• 療效：臨床數據顯示，在對于既往TKIs耐藥/不耐受的CML- CP患者中，與對照BAT治療組組相比，奧雷巴替尼治療組在無事件生存期（EFS）顯示了統計學上顯著意義的改善，達到了本研究的主要研究終點。奧雷巴替尼治療組的中位（范圍）EFS為21.22個月(95% CI：10.15, NR)；BAT治療組的中位（范圍）EFS為2.86個月（95% CI，2.53-4.73）。與對照的BAT治療組相比，奧雷巴替尼治療組將事件風險降低了65%。奧雷巴替尼治療組在第6、12和24個月的預估EFS分別為73%（95% CI，62.5-81.0）、58.7%（95% CI，47.5-68.2）和46.9%（95% CI，35.9-57.2）；BAT治療組在第6、12和24個月的預估EFS分別為32.6%（95% CI，19.7-46.2）、26.1%（95% CI，14.5-39.3）和16.9%（95% CI，7.7-29.2）。奧雷巴替尼治療組和BAT治療組均未達到中位總生存期（OS）。截至數據截止日，BAT治療組的34例（71%）患者在達到EFS終點后轉為接受奧雷巴替尼治療。奧雷巴替尼治療組的療效顯著優于BAT治療組，反應率更高。
• 結論：觀察發現奧雷巴替尼對一代和二代TKIs都耐藥的CML-CP患者耐受性更好，且療效更佳。

Update of Olverembatinib (HQP1351) Overcoming Ponatinib and/or Asciminib Resistance in Patients (Pts) with Heavily Pretreated/Refractory Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph⁺ ALL)

研究進展：奧雷巴替尼（HQP1351）可克服既往接受過深度治療/難治性

慢性髓細胞白血病（CML）和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者對Ponatinib和/或Asciminib耐藥

展示形式：壁報展示
摘要編號：1798
分會場：632.慢性髓細胞白血病：臨床及流行病學進展：壁報 I
報告時間：2023年12月9日，星期六，下午5:30 - 7:30（美國西部時間）/ 2023年12月10日，星期日，上午9:30 – 11:30（北京時間）
核心要點：

• 奧雷巴替尼是一種新型有效的BCR::ABL1 TKI，在CML和Ph+ ALL患者中顯示出很強的抗腫瘤活性。本摘要旨在報告該藥物在中國以外的CML和Ph+ All患者中的安全性、有效性和藥代動力學（PK）特征，特別是那些曾接受過第三代TKI ponatinib和/或變構抑制劑asciminib治療的患者。
• 研究方法：奧雷巴替尼采用隔日給藥（QOD）的方式，28天為一個治療周期。單藥治療隊列中納入的患者至少對2種TKI耐藥或不耐受，他們被隨機分配至奧雷巴替尼 30、40或50 mg劑量組中。聯合治療隊列納入的患者為至少對1個TKI耐藥的Ph+前體B細胞 ALL（BCP ALL）患者或CML急淋變（CML-LBP）患者，他們接受了奧雷巴替尼（30或40 mg）與blinatumomab的聯合治療。
• 截至2023年6月30日，共有76例患者入組，包括57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ 白血病患者。中位（范圍）年齡為54.5歲（21-80歲），56.6%的患者為男性。分別有11例（14.5%）、23例（30.3%）和39例（51.3%）患者接受過2、3和 ≥4種TKI治療。共有52.6%的患者曾接受過ponatinib治療，其中67.5%的患者對ponatinib耐藥、25.0%的患者不耐受、7.5%的患者因其他原因治療失敗。共有27.6%的患者曾接受過asciminib治療，其中71.4%的患者對asciminib耐藥，19.1%的患者不耐受，9.5%的患者因其他原因治療失敗。32%的患者基線合并T315I突變；38%的患者患有高血壓，17.1%在基線時同時合并其他心血管合并癥。
• 患者的中位（范圍）治療持續時間為24.1周（0-134周）。PK分析顯示西方患者的PK結果與中國患者的歷史PK數據沒有顯著差異。
• 安全性：12例CML-CP患者和7例晚期Ph+白血病患者退出治療，原因包括AEs（n=4）、疾病進展（n=7）以及其他原因（n=8）。共有54例（83.1%）患者在奧雷巴替尼治療后經歷了任何級別的治療相關不良事件（TRAEs）。發生在≥3例患者上的≥3級AEs包括血小板減少癥（17%），中性粒細胞減少癥（13.8%），血肌酸磷酸激酶升高（13.8%），白血球減少癥（7.7%），貧血（4.6%），和脂肪酶升高（4.6%）。共有10例（15.4%）患者發生了與奧雷巴替尼治療相關的SAEs。2例（3.1%）患者因TRAEs終止研究。無TRAE相關死亡報告。
• 療效：在50例療效可評估的CML-CP患者中，57%（25/44例）的患者獲CCyR；43%（21/49例）的患者獲MMR，且療效隨著時間的推移而提高：CML-CP患者經6個月治療后MMR率為66%；經12個月治療后MMR率為88%；24個月無進展生存率（PFS）為75% （95% CI: 56.1 - 86.7）;OS為97.6% （95% CI: 90.8 - 99.4）；在既往經4種或以上TKI治療失敗的患者中，CCyR和MMR率分別為57%（13/23）和42%（11/26）；在攜帶T315I突變的CML-CP患者中，CCyR率和MMR率分別為60%（9/15）和44%（7/16）；而在未攜帶T315I突變的患者中，CCyR率和MMR率分別為55%（16/29）和42%（14/33）；在ponatinib治療失敗的患者中，CCyR率和MMR率分別為53%（8/15）和38%（6/16）；在asciminib治療失敗的患者中，CCyR率和MMR率分別為43%（3/7）和38%（3/8）。在8例對ponatinib和asciminib都耐藥/不耐受的CML-CP患者中，2例達到MMR。在13例療效可評估的晚期Ph+白血病患者中，3例（23%）達到MMR，其中1例攜帶T315I突變，另外兩例T315I突變陰性，且對ponatinib耐藥。在聯合治療隊列中，2例Ph+ BCP ALL患者接受了30 mg 奧雷巴替尼 QOD與blinatumomab聯合治療。1個治療周期后，2例患者均達到CCyR，1例患者微小殘留疾病（MRD）轉陰。
• 結論：奧雷巴替尼單藥或聯合blinatumomab治療在經深度治療的CML或Ph+ ALL患者中療效與耐受性俱佳。奧雷巴替尼的療效既不受先前ponatinib或asciminib治療的影響，也不受T315I突變的影響。該品種有望為兩個及以上TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治療方案。

Olverembatinib Combined with Venetoclax and Reduced-Intensity Chemotherapy for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: Early results from a phase II study

奧雷巴替尼聯合維奈克拉和低強度化療治療新診斷的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）患者：一項II期臨床試驗的早期結果

展示形式：口頭報告
摘要編號：827
分會場：614. 急性淋巴細胞白血病：移植及細胞免疫治療以外的療法：治療ALL的最佳一線療法
報告時間：2023年12月11日，星期一，下午3:45（美國西部時間）/ 2023年12月12日，星期二：上午7:45（北京時間）
核心要點：

• 背景：奧雷巴替尼（HQP1351）是一種新型第三代TKI，其與維奈克拉聯合使用，在復發/難治（R/R）Ph+ ALL患者中具有很高的反應率。然而，將基于這兩種藥物的治療方案作為一線治療方案的療效和安全性仍然未知。
• 研究方法：這是一項單臂II期臨床研究（NCT05594784），入組患者為14歲及以上的初診Ph+ ALL患者。在第一個治療周期，患者需接受維奈克拉（第1天100mg，第2天200mg，第3-28天400mg）、奧雷巴替尼（40mg，連續隔日給藥）、長春新堿（第1、8、15、22天注射1.4mg/m²[2mg為最大劑量]）和潑尼松（1-14天注射60 mg/m²、第15-28天注射40 mg/m²）聯合治療。在第二和第三個治療周期，患者接受維奈克拉（400mg，連續7天）、奧雷巴替尼連續隔日口服、潑尼松注射（60 mg/m²，連續7天）。每28天為一個周期。在第一個治療周期中，達到完全分子學反應（CMR）的患者則減量至30mg隔日用藥。本研究的主要終點是第3個月時的CMR率，CMR的定義為使用靈敏度為0.001%的RT-PCR方法檢測不到BCR-ABL1轉錄本。主要分子反應（MMR）的定義為BCR-ABL1轉錄本減少三個對數值以上。
• 從2022年8月至2023年4月，共有31名患者參與了該研究。數據截止日期為2023年7月25日，中位隨訪時間為5.8個月。患者的中位年齡為40歲（范圍：20-66歲），男性占58.1%。23名患者（74.2%）表達p190轉錄本，8名患者（25.8%）表達p210轉錄本。BCR:ABL1的中位表達水平為96.33%（范圍：70.79%-175.39%）。
• 療效：所有患者均在第一個周期結束時達到完全緩解（CR），沒有出現TLS或治療相關死亡。在第一個周期結束時，17例（54.8%）患者獲CMR，8例（25.8%）患者獲MMR。在治療第3個月，19例（61.3%）患者獲CMR，10例（32.3%）患者獲MMR。在最后一次隨訪中，沒有患者出現復發或死亡。
• 安全性：該方案耐受性良好且安全。大多數副作用為1-2級。與歷史數據相比，該方案中患者的輸血需求和感染發生率顯著降低。沒有患者因毒性而中止奧雷巴替尼或維奈克拉治療。
• 結論：奧雷巴替尼聯合維奈克拉和低強度化療治療初診Ph ALL患者是安全有效的。該方案在沒有強化化療或免疫治療的情況下，能夠達到較高的CMR率。

Combination of Liposome Mitoxantrone, Venetoclax, Homoharringtonine, and Olverembatinib (HQP1351) (MVHO) in Pediatric Patients with Refractory or Recurrent Acute Myeloid Leukemia (AML): Case Series

脂質體米托蒽醌聯合維奈托克、高三尖杉酯堿及奧雷巴替尼（HQP1351） (MVHO方案）用于治療兒童難治或復發性急性髓系白血病（AML）患者：系列病例研究

展示形式：壁報展示
摘要編號：2840
分會場：613. 急性髓系白血病：臨床及流行病學進展：壁報II
報告時間：2023年12月10日，星期日，下午6:00 - 8:00（美國西部時間）/2023年12月11日，星期一，上午10:00 – 中午12：00（北京時間）

核心要點：

• 研究背景：AML約占新發兒童急性白血病的25%。近年來，隨著風險分級策略的優化和治療水平的提升，兒童AML患者的OS已提升至70%; 但仍有約30%的患者會出現復發，約5%至10%的患者由于并發癥和不良反應而死亡。因此，兒童AML患者仍存在未被滿足的醫療需求。在這項研究中，我們評估了MVHO方案在兒童難治或復發性AML患者中的療效和安全性。
• 研究方法：研究入組了復發性或新確診的AML患者，這些初診AML患者由于攜帶NUP98重排、FUS-ERG、CBFA2T3-GLIS2和del（7/7q）分子異常被判斷預后較差，并經過一線誘導治療（DA、DAE、DAH、MAG和CLAG等方案）后未達到完全緩解（CR）。受試患者接受了MVHO方案的治療，給藥劑量為：一劑8 mg/m²劑量的脂質體米托蒽醌；治療第1天至第7天每日一次300至350 mg/m²劑量的的維奈托克（在腫瘤負荷較高時進行劑量爬坡）；第1天至第7天每日一次2 mg/m²劑量的高三尖杉酯堿；以及隔天一次（在第1、3、5、7天）20-30 mg/m²劑量的奧雷巴替尼。研究評估了MVHO方案在1個治療周期（28-35天，由造血功能恢復情況而定）后的緩解率，以及總反應率、復發率、EFS、血液毒性和感染率。
• 研究共入組了18例患者（9例男童和9例女童），中位（范圍）年齡為7.3歲（4個月-13歲）。這些患者接受了共27個周期MVHO方案的治療。一半的患者接受 了1個周期的治療，另一半患者接受了2個周期的治療。依據法-美-英（FAB）標準分類顯示：部分患者患有骨髓增生異常綜合征（n = 2）和混合表型急性白血病（n = 2）；患者的AML分型包括M7（n = 4）, M2 （n = 4）, M5 （n = 4）, M4（n = 1）和 M0（n = 1）。
• 療效：中位（范圍）隨訪周期為131（26-256）天。總反應率（CR + 伴有不完全血液系統緩解的完全緩解 [Cri] + 部分緩解）為83.3%，第1個治療周期后的緩解率（CR +Cri）為72.2%。共有8例患者為最小殘留病陰性。6例復發性AML患者在第1個治療周期后的緩解率為66.7%。共有3例患者因未獲得緩解或出現疾病進展而退出治療。12例患者接受了造血干細胞移植，其中1例患者在移植后出現復發，復發率為6.7%（1/15）。8個月中位（± SD）EFS比例為60.1%（± 19%），OS為100%。
• 安全性：在可評估毒性的26個治療周期中，未發生與治療相關的致命性感染或出血事件。在每個治療周期出現骨髓抑制期間，患者接受了預防性口服氧氟沙星和泊沙康唑治療（或在發生感染時采用靜脈抗感染治療）。26個MVHO治療周期中有5個周期未發生突破感染。治療中曾發生1例敗血性休克，≥ 3級感染事件的發生率為80.7%，這些事件包括肺炎和血流感染。常見的4級與治療相關的不良事件為發生在100%患者中的中性粒細胞減少，及發生在46.1%患者中的4級血小板減少。在接受26個周期中的5個周期的治療后，患者的血小板計數未降至低于100,000/μL水平。
• l 結論：對于兒童難治或復發性AML患者而言，MVHO方案有效且耐受性較好。這預示著該方案有望成為治療兒童AML患者的一線策略。