【直擊2021 ASH】亞盛醫藥公布Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575兩項研究進展，中國臨床研究呈現CR

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2021年12月14日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的領先的生物醫藥企業——亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司已在第63屆美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會上公布三個在研新藥（耐立克^®、APG-2575、APG-1252）的六項研究進展。

其中，公司細胞凋亡品種在研原創1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）以壁報展示形式，分別公布了兩項臨床數據和一項臨床前研究結果（耐立克^®口頭報告數據參見同期發布的另一篇新聞稿）。

值得關注的是，APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開放標簽I期單藥研究的數據顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無任何腫瘤溶解綜合征（TLS）發生。截止數據分析截點（2021年7月27日），在25例至少完成了一次腫瘤評估的患者中（共入組31例），有9例獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細胞白血病（CLL）受試者均獲益，為1例CR和5例PR。

APG-2575治療血液腫瘤I期臨床研究的主要研究者、中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副所院長王建祥教授表示：“APG-2575此次公布的中國臨床數據令人振奮，特別是接受200mg及以上劑量治療的CLL患者均獲益，和國外獲批上市的同類藥物相比：療效至少相當，而在TLS和血液學毒性等安全性方面顯示出較為明顯的優勢，同時給藥方案更為簡便。我們期待后續更多的臨床數據驗證，為患者提供新的治療選擇。”

亞盛醫藥首席醫學官翟一帆表示：“公司細胞凋亡重要品種APG-2575和APG-1252在ASH年會上獲得了首次亮相，是亞盛在繼耐立克^®之后在血液腫瘤領域實力的進一步展示，也充分顯示了國際血液學界對這兩項在研品種價值與臨床優勢的關注和認可。本次ASH年會上展示的良好數據讓我們備受鼓舞，特別是APG-2575的數據證明了其在安全性與療效方面的潛力。APG-2575是首個在中國進入臨床階段、本土研發的Bcl-2選擇性抑制劑，具有best-in-class的潛力。我們將加速推進該品種在血液腫瘤方面的臨床開發，期待能早日惠及中國乃至全球患者。”

APG-2575在2021 ASH年會展示的兩項研究數據如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）治療血液系統腫瘤（HMs）的安全性、藥代動力學（PK）、藥效動力學（PD）的I期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：3730
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴細胞白血病：臨床和流行病學進展：壁報展示III）
• 核心要點
• 這是一項在中國進行的多中心、開放性I期單藥研究，旨在評估lisaftoclax治療復發/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括劑量限制毒性[DLT]和最大耐受劑量[MTD]）、PK、PD以及初步療效。
• 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數為4個周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套細胞淋巴瘤（MCL）、3例邊緣區淋巴瘤（MZL）、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細胞淋巴瘤、1例淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）、1例血管免疫母細胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈樣霉菌病（MF）。無DLT發生，無實驗室和臨床TLS發生，未達MTD。II期推薦劑量（RP2D）為600mg。
• lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關不良事件（TRAE）大多數為1-2級。常見TRAE（＞10%）包括血小板計數降低（34.4%）、貧血（28.1%）、中性粒細胞計數降低和白細胞數降低（均為21.9%）、高尿酸血癥和腹瀉（均為15.6%）、高磷血癥和高甘油三酯血癥（均為12.5%）。7例受試者發生了3-4級TRAE，包括血小板計數降低（18.8%）、中性粒細胞計數降低（12.5%）、白細胞數降低（9.4%）、貧血（6.3%）。1例受試者發生2項藥物相關（嚴重不良事件）SAE，分別為貧血和血小板計數減少（均為3.1%）。
• 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時間為2個治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率（66.7%），接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）獲得PR。1例MF受試者在經過1個周期lisaftoclax治療后，皮膚腫瘤包塊表現出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細胞絕對值（ALC）下降。
• 初步PK結果顯示lisaftoclax暴露量隨著20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期為4-6小時。lisaftoclax作為BH3類似物能夠快速觸發CLL/SLL受試者血標本中BCL-2復合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
• 結論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達800mg。即使是TLS中高危受試者接受每日劑量遞增給藥方案進行快速爬坡至治療劑量，無任何TLS發生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax為R/R HMs患者提供了一項安全且有效的新的治療選擇。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯合治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：1554
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴細胞白血病：臨床和流行病學：壁報展示I）
• 核心要點：
• 這是一項全球多中心、開放性Ib期研究。該研究分為兩個階段，第一階段為lisaftoclax單藥治療，第二階段為lisaftoclax聯合治療階段，研究主要目的是評估安全性和耐受性。
• 第一階段采用標準的3+3爬坡設計，lisaftoclax每日口服給藥，連續28天。探索劑量包括400mg、600mg、800mg。為了降低TLS的風險，lisaftoclax采用更為便利的每日劑量梯度遞增給藥方案。
• 第二階段為lisaftoclax聯合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設計的劑量遞增階段，之后在RP2D上進行擴展。
• 截止2021年7月19日，71例患者完成入組（研究計劃的入組總例數為144例）。

APG-1252在2021 ASH年會展示的研究數據如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）的抗自然殺傷/T細胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：2062
• 分會場：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴細胞和先天性或獲得性免疫缺陷：壁報展示II）
• 核心要點：
• 這是一項旨在評估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究。基于細胞的抗增殖研究顯示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對過表達BCL-xL的NK/TCL細胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV陽性NK/TCL）細胞系中IC50分別為2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應IC50分別為0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
• 機理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細胞中BCL-XL與BAX或BAK的復合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，并通過切割PARP-1和caspase-3進一步激活下游凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現出顯著的抗腫瘤作用，腫瘤生長速率（T/C%）為13.7%至30.7%。
• 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達本胺或DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶）的化療組合聯用顯示出協同效應。小鼠藥代動力學評估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長半衰期，分別為127小時和25.2小時。重要的是，APG-1252給藥后，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉化率比血漿中的轉化率高16倍（22%對1.3%），提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
• 結論：無論是作為單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發現為進一步評估APG-1252作為NK/TCL的潛在治療方案提供了證據。

關于亞盛醫藥（6855.HK）

亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的生物醫藥企業，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡路徑關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展40多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®）曾獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）納入優先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個上市品種。該品種還獲得了美國FDA審評快速通道、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前，公司共有4個在研新藥獲得12項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定。公司先后承擔多項國家科技重大專項，其中“重大新藥創制”專項5項，包括1項“企業創新藥物孵化基地”及4項“創新藥物研發”，另外承擔“重大傳染病防治”專項1項。

憑借強大的研發能力，亞盛醫藥已在全球范圍內進行知識產權布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫學中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領先的生物技術及醫藥公司、學術機構達成全球合作關系。公司已建立一支具有豐富的原創新藥研發與臨床開發經驗的國際化人才團隊，同時，公司正在高標準打造后期的商業化生產及市場營銷團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發能力，加速推進公司產品管線的臨床開發進度，真正踐行“解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”的使命，以造福更多患者。

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